پایان نامه ها و مقالات

منابع و ماخذ مقاله شبیه‌سازی، مدل‌سازی، دینامیکی

دانلود پایان نامه

پیوست 1 103
پیوست2 109
مراجع 111

فهرست شکلها
عنوان صفحه
شکل ‏11: میزان دارو درخون، (a) سیستم‌های دارورسانی سنتی، (b) سیستم‌های دارورسانی نوین[1] 5
شکل ‏12: مکانیسم‌های واقعی رهایش، (A) نفوذ از طریق منافذ پرشده با آب، (B) نفوذ از طریق پلیمر، (C) فشار اسمزی و (D) فرسایش[4] 6
شکل ‏13: فرایند فرسایش پلیمر[7] 11
شکل ‏14: شماتیک کلی فرسایش سطحی و حجمی[8] 12
شکل ‏15: ساختار شیمیایی پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر سنتزی[7] 13
شکل 21: طبقه بندی سیستم‌های رهایش داروی عمدتاً نفوذ کنترل شده [41] 20
شکل ‏22:حالت شبه پایدار در توافق با معادله کلاسیک هیگوچی [41] 25
شکل ‏2-3: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستم‌های مخزن‌دار(غلظت اولیه دارو غلظت انحلال‌پذیری دارو) [24] 26
شکل ‏24: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستم‌های مخزن‌دار(غلظت اولیه دارو غلظت انحلال‌پذیری دارو) [24] 26
شکل ‏25: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستم‌های محلول یکپارچه (غلظت اولیه دارو غلظت انحلال‌پذیری دارو) [24] 27
شکل ‏26: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستم‌های محلول یکپارچه (غلظت اولیه دارو غلظت انحلال‌پذیری دارو) [24] 27
شکل 27: شماتیک یک سیستم رهایش داروی تورم کنترل شده [14] 28
شکل ‏28: روش مونت کارلو برای مدل‌سازی فرسایش پلیمر [43] 35
شکل ‏29: مدل هلر و بکر جهت توصیف رهایی دارو از فیلم‌های شامل پلیمر زیست‌تخریب‌پذیر نازک تحت فرسایش حجمی [30] 38
شکل ‏210: مدل ارائه شده توسط گافریچ و همکاران برای شبیه‌سازی تخریب پلیمر[8] 41
شکل ‏211: پروفیل رهایش شامل فازهای مختلف [4] 42
شکل ‏212: دمای انتقال شیشه‌ای تخمین زده شده توسط [21] DSC [ 44
شکل ‏2-13:منحنی‌های اثر دمای محیط رهایش[39] 46
شکل ‏214: پاسخ سامانه به تغییرات دمای محیط در حالت on [69] 52
شکل ‏215: پاسخ سامانه به تغییرات دمای محیط در حالت offت [69] 53
شکل ‏261: فرایند تشکیل و عملکرد سامانه‌های دارورسانی رسوب کننده در محل تزریق با خروج حلال] 70[ 54
شکل ‏2-17: منحنی‌های رهایش دارو از سامانه‌ها با ترکیب‌های مختلف] 70[ 56
شکل ‏31: فرمول ساختاری پلی (لاکتید- کو- گلیکولید)]76[ 62
شکل ‏32: پلیمریزاسیون حلقه گشای ε- کاپرولاکتون، جهت ساختن پلی کاپرولاکتون ]77[. 63
شکل ‏33: فرمول ساختاری داروی تاکسول]74[ 64
شکل ‏34: شماتیک دستگاه فیلم خودکار]74[ 65
شکل ‏35: شماتیک دستگاهHPLC ]74[ 66
شکل ‏41: مکانیسم هیدرولیز PLGA [69] 71
شکل ‏42: مکانیسم هیدرولیز PCL [70]. 71
شکل ‏51: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت آب برای فاز PCL. 85
شکل ‏52: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت پلیمر برای فاز PCL. 86
شکل 53: تصاویر SEM برای فاز PCL. a) قبل از غوطه وری b) بعد از غوطه وری[73] 87
شکل ‏54:پروفیل رهایش دارو برای فاز PCL. 88
شکل ‏55: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت آب برای فاز PLGA. 90
شکل ‏56: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت پلیمر برای فاز PLGA.. 91
شکل ‏57: تصاویر SEM برای فاز. a PLGA) قبل از غوطه وری b) بعد از غوطه وری[73] 92
شکل ‏58: پروفیل رهایش دارو برای فاز PLGA 92
شکل ‏59: تصاویر SEM برای ترکیب دوفاز a) قبل از غوطه وری b) بعد از غوطه وری[73] 94
شکل ‏510: پروفیل رهایش دارو برای ترکیب دوفاز 95

فهرست جداول
عنوان صفحه
جدول 1-1 : فرایندهای گزارش‌شده به عنوان مکانیسم‌های رهایی یا فرایندهای نرخ کنترل شده در رهایش دارو[4] 5
جدول ‏1– 2: فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند[4] 7
جدول 2– 1: مقادیر نمایی رهایی برای هندسه‌های مختلف [14] 29
جدول ‏2–2: توضیحاتی از اصول مراحل مشاهده شده در طول رهایش دارو [4] 32
جدول ‏2–3: خلاصه‌ای از کاربردها و مدل‌های فیزیکی فرسایش پلیمر[7] 43
جدول ‏3–1: خواص سیستم رهایش و محیط اطراف که روی رهایش دارو تأثیر میگذارند [4] 62
جدول ‏3–2: مقادیر تجربی میزان رهایش برای هر فاز[73] 66
جدول ‏4–1: مقادیر پارامترهای مورد نیاز 73,81] ] 77
جدول5–1: محاسبه‌ی خطای نسبی مقادیر تجربی و مدل برای فاز خالصPCL 98
جدول ‏5–2: محاسبه‌ی خطای نسبی مقادیر تجربی و مدل برای فاز خالصPLGA 93
جدول ‏5–3: محاسبه‌ی خطای نسبی مقادیر تجربی و مدل برای ترکیب دوفاز 95

فهرست علائم اختصاری

CDDS
Controlled drug delivery system
PGA
Poly (glycolic acid)
PLA
Poly (lactic acid)
PCL
Poly (ɛ-caprolactone)
SA
Sebacic acid
CPP
1,3- bis (p-carboxyphenoxy)propane
SMD
Simple monolithic disc
MLDM
Multilayer discs with a central monolithic layer
MLDR
Multilayer discs with a central drug reservoir
RD
Reaction- diffusion
MC
Monte carlo
PLGA
Poly(DL-lactide-co-glycolide)
PVP
Polyvinylpyrolidone
DSC
Differential Scanning Calorimetry
HPLC
High performance liquid chromatography
SEM
Scanning Electron Microscope

فصل اول:

مقدمه و کلیات

مقدمه
آنچه از شنیدن نام دارو برای اولین بار به ذهن خطور می‌کند شاید چیزی فراتر از قرص، کپسول و یا آمپول نباشد! در حالیکه دنیای دارو و روش‌های انتقال آن به بدن به همین‌ها خلاصه نمی‌گردد. معمولاً داروها به دو طریق گوارشی(ورود از طریق دهان و جذب به سمت خون در طول لوله گوارشی) وغیر گوارشی( تزریق، قطره‌های چشمی و …) وارد بدن می‌شوند. ورود
دارو از این روش‌ها مشکلات و محدودیت‎‌هایی را به دنبال دارد و به همین دلیل محققان در پی راه‌هایی بودند که بتواند مشکلات فوق را تا حد زیادی حل کند. به دنبال این تلاش‌ها سیستم‌های رهایش کنترل شده دارو مطرح شد که دارای مزایای زیادی است. مهمترین این مزایا شامل توانایی حفظ غلظت دارو در حدی نسبتاً ثابت برای مدتی مشخص، قابلیت تنظیم سرعت آزادشدن دارو وابسته به محل دارورسانی، امکان رساندن دارو به یک عضو یا بافت خاص، توانایی رساندن چندین مادۀ دارویی با یک فرمولاسیون، امکان دارورسانی در ابعاد نانومتری و… این سیستم‌ها انقلابی را در زمینه درمان بسیاری از بیماری‌ها ایجاد نموده و درحال پیشرفت روز افزون است ]1[.

1-1.سامانه‌های آزاد سازی کنترل شده دارو(CDDS1)
سامانه‌های آزاد سازی کنترل شده دارو (CDDS)، ابزار نوین رهایش مواد دارویی در بدن انسان به‌شمار می‌روند و کاربردهای فراوان و متعددی را در زمینه علوم و فناوری داروسازی یافته‌اند. این سامانه‌ها مزایای فراوانی را از جمله ایجاد آثار مثبت سینتیک دارو، کاهش دفعات مصرف دارو، تنظیم سطح نوسانات مقدار دارو در خون، کاهش آثار جانبی، کاهش مقدار تجمع و انباشت دارو در بدن، بهبود و اصلاح زیست‌دسترس‌پذیری برخی از داروها و در نهایت افزایش بازدهی درمان در مقایسه با سامانه‌های متداول دارورسانی موجب می‌شوند[2]. از معایب این سیستم‌ها می‌توان به کاهش امکان انعطاف و تصحیح دز، خطر آزادسازی سریع یا ناگهانی دارو، نقص در تکنولوژی ساخت اشاره نمود]3[.
سیستم‌های نوین دارورسانی به دو گروه اصلی تقسیم می‌شوند که شامل:
1. سیستم‌های با رهایش کنترل شده 2 : در این سیستم‌ها سرعت آزادسازی دارو از شکل دارویی، به طرق مختلف تحت کنترل درآمده و بر اساس مکانیسمی از پیش تعیین شده در محدوده زمانی مشخص و با سرعت معین از شکل دارویی آزاد می‌گردد.
2. سیستم‌های دارورسانی هدفمند3 : در این سیستم‌ها دارو به وسیله روش‌های گوناگون به بافت‌هایی که از نظر فارماکودینامیکی مطلوب هستند منتقل شده و اثر خود را صرفاً و اختصاصاً در آن منطقه اعمال می نمایند]1[.

این مطلب رو هم توصیه می کنم بخونین:   منابع مقاله درموردفرآیند ارزیابی، گروه کنترل، تحلیل داده، تمرینات مقاومتی

1-1-1. تفاوت بین سیستم‌های نوین و سنتی
در سیستم دارورسانی و قرص‌های سنتی میزان دارو در خون از پروفایلی همانند شکل 1-1 a) تبعیت می‌کند، به این ترتیب که میزان دارو پس از هربار استعمال بالا می‌رود و سپس تا استعمال بعدی دارو این میزان پایین می‌آید، نکته مهمی که در روش‌های دارورسانی سنتی بدنبال آن بودند، نگه داشتن میزان دارو در خون بین حالت ماکزیمم (که نشان‌دهنده قسمت سمی) و حالت مینیمم (که پایینتر از آن دارو بدون تأثیر می‌باشد) بود.
هدف از طراحی سیستم‌های دارورسانی کنترل شده استعمال دراز مدت دارو می‌باشد. همانطور که از شکل 1-1b) مشخص است در سیستم‌های دارورسانی کنترل شده میزان دارو در خون برای یک دوره طولانی بین حالت مطلوب ماکزیمم و مینیمم بطور ثابت باقی می‌ماند.

شکل 1-1 : میزان دارو در خون a) سیستمهای دارورسانی سنتی b) سیستم‌های دارورسانی نوین]1[.
1-2. مکانیسم رهایی
توصیف روشی که مولکول‌های دارو حمل شده یا رها شده‌اند و به عنوان فرایند یا رویدادی است که نرخ رهایی را تعیین می‌کند. در جدول (1-1) لیست مکانیسم‌های رهایی آورده شده است ]4[.
جدول 1-1 : فرایندهای گزارش شده به عنوان مکانیسم‌های رهایی یا فرایندهای نرخ کنترل شده در رهایش دارو]4[.
مثال: انتقال از طریق منافذ پرشده با آب مهم‌ترین روش رهایی برای داروی به‌صورت کپسول درآمده است. که معمولاً یک زیست دارو، مانند پروتئین یا پپتید که بسیار آبدوست برای انتقال از طریق فاز پلیمر عمل می‌کند، عمومی‌ترین روش برای انتقال از طریق منافذ پرشده با آب، نفوذ است. یعنی حرکت‌های تصادفی مولکول‌های مشتق شده، توسط گرادیان پتانسیل شیمیایی که اغلب توسط گرادیان غلظت (تراکم) می‌تواند تقریب زده شود.
راه دیگر انتقال از طریق منافذ پر شده با آب، از طریق انتقال گرما است که توسط یک نیرو مانند فشار اسمزی مشتق شده است]5[. فشار اسمزی ممکن توسط نفوذ آب ایجاد شود درون یک سیستم متورم نشده، انتقال دارو مشتق شده توسط این نیرو تلمبه زنی اسمزی نامیده می‌شود. انتقال اسمزی تنها به طول بستگی دارد اما نفوذ انتقال یافته به هردو طول و مساحت وابسته است.
روش‌های اصلی رهایش دارو شامل:
1. نفوذ از طریق منافذ پرشده با آب 2. نفوذ از طریق پلیمر
3. فشار اسمزی 4. فرسایش
فرایندهایی که نرخ رهایی را کنترل می‌کنند مکانیسم‌های رهایی نرخ‌کنترل‌شده نامیده می‌شوند. مکانیسم‌های واقعی رهایش در شکل (1-2) نشان داده‌شده‌است. فشار اسمزی ناشی از نفوذ سیال محیط می‌باشد.
شکل1-2: مکانیسم‌های واقعی رهایش، (A) نفوذ از طریق منافذ پرشده با آب، (B) نفوذ از طریق پلیمر، (C) فشار اسمزی و (D) فرسایش]4[.
1-3. فرایندهای ارتقاء دهنده یا مانع شونده از رهایش
انحلال‌پذیری دارو، واکنش‌های دارو- دارو، واکنش‌های دارو-پلیمر، هیدرولیز، ساختار منفذ و بسته شدن منفذ همگی وابسته به PH هستند که آن نیز وابسته به نرخ هیدرولیز است (جذب آب باعث هیدرولیز می‌شود).
فرسایش بعنوان یک مکانیسم رهایی نرخ‌کنترل‌شده، منجر به شکل‌گیری منفذ می‌شود که نرخ نفوذ را افزایش می‌دهد. متلاشی شدن اغلب نتیجه‌ای از تخریب و کاهش در Tg است.
هیدرولیز باعث فرس
ایش و شکل‌گیری منفذ می‌شود و در نتیجه افزایش در رهایی دارو داریم. بهرحال هیدرولیز هم‌چنین باعث Tg پایین‌تر می‌شود و امکان ترتیب مجدد زنجیره‌های پلیمر و بسته شدن منفذ و بنابراین احتمال یک کاهش در رهایی دارو را داریم.
در جدول 1-2 فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند آورده شده است.
جدول1-2 : فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند]4[.

1-4. پلیمر در داروسازی
به‌طور عموم، از پلیمرهای طبیعی و مصنوعی به عنوان زیرساخت برای رهایش کنترل شده و سیستم‌های رایج رهایش دارو استفاده می‌شود. این پلیمرها ممکن است متورم شونده، غیرمتورمی، منفذدار، بدون منفذ، نیمه تراوا، تخریب‌پذیر، فرسایش‌پذیر و زیست چسبنده باشند. پلیمرها در داروسازی استفاده وسیعی دارند:
• به‌عنوان روکش قرص
• به‌عنوان بایندر نظیر ژلاتین
• به‌عنوان پلاستی سایزر مانند پلی اتیلن گلیکول
• به‌عنوان ماده قوام دهنده در ساخت سوسپانسیون- مانند صمغ کتیرا
• در ساخت محلول‌های چشمی
• به‌صورت کلوئید برای پایدار کردن امولسیون
• برای ساخت پایه پماد
• در کنترل آزادسازی دارو
یکی از آسانترین راه‌ها، دسته بندی آنها به دودسته طبیعی و مصنوعی است. از آنجا که زیست‌تخریب‌پذیر بودن پلیمرها، یکی از فاکتورهای اساسی به‌کارگیری آنها در سیستم‌های تحویل دارو است، در تقسیم‌بندی دیگر آنها را به دو دسته زیست‌تخریب‌پذیر 4 و غیرزیست‌تخریب‌پذیر5 تقسیم می‌کنند. هیدروفیل بودن یا هیدروفوب بودن پلیمرها، مبنای دیگر تقسیم‌بندی آنهاست ]1[.

1-4-1. پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر
در سیستم‌های تحت کنترل نفوذ، پلیمر فقط نقش یک حامل را داشته و بعد از اتمام زمان عملکرد سیستم، به‌همان صورت اولیه باقی می‌ماند. گاهی اوقات لازم می‌شود تا با گذشت زمان، پلیمر نیز تخریب شود. عمده کاربرد این مسئله در سیستم‌های کاشتنی است. در این سیستم‌ها، دستگاه موردنظر با عمل جراحی توسط پزشک در محل مربوطه قرار داده‌می‌شود. با گذشت زمان، عامل فعال (دارو) در بدن شخص آزاد می‌گردد که این آزاد شدن در نتیجه تجزیه پلیمر بکاررفته در سیستم است. بعد از پایان دوره، دیگر نیازی به عمل جراحی مجدد برای برداشتن سیستم نخواهد‌بود، زیرا درمدت عملکرد سیستم مزبور، پلیمر بطور کامل تجزیه شده‌است. پلیمرهایی که در چنین سیستم‌هایی بکار می‌روند. تحت عنوان” پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر” مطرح می‌شوند که شاخه وسیعی را در زمینه سیستم‌های کنترلی انتقال دارو تشکیل می‌دهند. چرا که دیگر مشکل انباشته شدن ذرات و خارج سازی آن از بدن را نخواهیم داشت]1[. عامل فعال (دارو) در این نوع دستگاه‌ها، بطور فیزیکی در پلیمر تثبیت می‌شود و فقط توسط تخریب پلیمر آزاد می‌گردد.

1-5.تخریب6 پلیمر
تخریب پلیمر همان بریدگی زنجیرهای پلیمری و تبدیل به الیگومرها و مونومرها است. تخریب پلیمر معمولاً یک نقش بسیار

دیدگاهتان را بنویسید